什么是污染控制策略（CCS）？

熟悉欧盟法规的人都知道其附有一个词汇表。当“contamination control strategy”（污染控制策略）这三个英语词汇被组合在一起使用时，人们会认为可以在词汇表中找到它的明确定义。

在2017版附件1草案中，提及了污染控制策略（CCS）及其使用背景，但未纳入词汇表。自此，该策略被纳入当前版本（第12版），这就引出了对此举原因的疑问。

那么，这是否重要？向我们透露了什么信息？这三个词明显契合，组合在一起使用时，让您明确地知道应该做什么。第2017版附件草案和现在的2020第12版的附件范围部分（1）和原则部分（2）均提供了关于您为什么必须实施CCS的有用详情。从本质上说，这是一个循环过程，旨在敦促制造商识别、评估和控制影响其产品质量的污染风险，为最终用户提供保障。

为什么在附件草案中加入这一要求？只要看看最近的药品召回清单、监管规章引文，乃至因无菌产品污染而导致的死亡案例，就会知道这是个既现实又紧迫的问题。制药行业对造成污染的种种原因及其影响了如指掌，但以长远的眼光来看，您可能会得出制造商显然无力阻止此类问题重复发生的结论。

在最佳实践获得确认、技术进步推动变革，甚至在错误已经发生的情况下，法规和现行GMP都会相应更新。人类心理特征在预测事情何时会出错时似乎毫无用处；大脑本能地形成习惯，可能会看不见那些信号。可以说，人类最好的学习方式就是试错。遗憾的是，这种学习方式对于无菌产品来说太不安全。

因此，实施稳健CCS的要求成为2017版附件草案中的关键增补，并且在2020年第12版草案中尤为突出。

2020年第12版附件草案综述

在第12版附件草案中，确定了现场CCS应涵盖的各个方面。

在第2节原则部分，您将了解到发挥作用的CCS将作为您控制和监控职能的“健康检查”。它告诉读者，收集制造运营状态的相关数据还不够，您还必须评估数据并关注可能表明潜在失控的趋势，更重要的是，预防失控发生。

草案文本第67-68行要求您将趋势数据反馈给现场CCS，使其成为根据现场变化而调整的动态文件，并可能成为详细说明现场如何最小化产品质量风险的主要文件。增加了第2.6节，以进一步确保现场根据CCS采取生命周期方法，并确保当前预防污染的风险缓解措施为其提供反馈。

第75-117行详细说明了有关的十四个方面（错误地编号为i到xv，因为草案中iii部分缺失），基本上覆盖了制造运营的所有方面。鉴于现场策略应考虑到方方面面，这应在情理之中。其中还将现场现有的质量指标和偏差报告纳入了CCS反馈回路中。

在出现问题时，现场应能够预防其再次发生（CAPA）并在CCS中相应调整其风险特征。本节的结语提醒现场，要让产品保持无菌状态，终端灭菌和无菌检测并非唯一的考虑事项（第2.7节）。

无菌检测本身是一项与统计无关的检测，最多只能检测总污染。

在第3节制药质量体系（PQS）中，稍微提到了CCS（第3.1节第iv部分），称现场的风险管理流程应用于生成和维护CCS。

第4节的4.3前言部分讨论了在限制进入屏障系统（RABS）中控制人为干预的必要性。这并无不合理之处，因为人就是洁净室中微生物污染的主要来源。本节要求现场审核干预，如有可能，取消干预的必要。无法避免干预时，将其纳入CCS控制范围，表明现场考虑了这些潜在的高风险活动。

第4.12节要求您在交叉污染风险较高的情况下，考虑采用单独的工作人员入口和出口更衣室。同样，使用一个或多个更衣室的决策由CCS驱动且基于风险情况。该节还指示，洁净室中的非常用物品应经过特定的风险评估，任何缓解措施均应基于该评估。转移非常用物品的方法通常为消毒，需根据CCS进行记录。

重点是，它要求现场在材料转移过程中进行清洁和消毒。消毒对于脏污表面无效，因此要求考虑先清洁。这更适用于非常用物品，因为常用物品通常会经过三重包装并经过预先杀菌。

第4.16节为草案增补内容，其中CCS对应另一个参数。有一项要求是，现场必须在CCS中记录隔离器或洁净室本身的控制压力规范。

应在CCS中解释压差和警报参数并进行记录。

附件第4.32节中明确了对常规加工所要求的单向流空气速度范围。

此处引用CCS适用于需使用比特定范围高或低的空气速度并说明原因的情况。本节中的表3与空速考虑事项一致。但是，B到D级要求的空速检测标有星号。该表脚注指示根据您的CCS，您可能希望进行这项检测，该区域或房间中存在影响产品质量的特定风险。文件明确表示，这项检测是一项填充区域（如，填充终端杀菌产品时）和A级RABS后台的要求。

在附件和CCS要求中突出隔离器是正确的，因为其（不良）运行可能导致重大微生物风险。第4.22节要求，作为CCS的一部分，对现场隔离器清洁、消毒或去污方法进行评估。通过CCS中记录的风险评估，还包括隔离器周围后台洁净室。确认的隔离器运行风险越高，其所在的洁净室等级应越高。

隔离系统和RABS的一个已知弱点都是隔离套。如果它们损坏，人员和关键区域之间的屏障则被破坏。可部署各种不同敏度的设备，辅助进行隔离套泄露检测。但是，CCS要求没有特别说明检测频率或敏度。附件就隔离套更换频率对现场提出了要求。

在第5节5.1设备部分，要求保持设备鉴定为最新状态。如果设备开始脱离经过验证的设定点，发生污染的风险会明显增加。此处的“验证生命周期”方法（QMS的重要组成部分）受到CCS影响。

第6节公用事业部分也包含真空和冷却系统。其指示对这些关键系统进行风险评估，以确定要求的干预措施是否有益并确保缓解后续风险。第6.23节包括真空和冷却系统的清洁和消毒要求。但是，该节也表明此要求应通过CCS中的风险评估确定。这就调整了该要求，并使其更容易理解。

进入第7节，7.10人员部分已根据洁净室管理技术方法的变化而得到更新。由于纸质系统由电子系统代替，洁净室环境中越来越多地使用手持设备。但是，并非所有设备都耐用到可获准在洁净室使用。这个新章节允许将这些设备转移到洁净室内，只要它们由仅用于洁净室的公司供应且可承受清洁和消毒过程。这些物品的使用和消毒必须记录在CCS中。

第7节人员部分一项受欢迎的增补为7.14第iv部分，该部分提出了何时在D级区域佩戴手套的明确指示。当出现定义中对产品或工艺流程构成污染的风险时应佩戴手套。这一点很有助益；我经常遇到关于何时在这些等级较低的区域佩戴手套的讨论。采用新标题的第8节生产和特定技术部分最初出现于2017年附件草案中，在2020年第12版草案中经过进一步修订。小标题“无菌准备工作”下的第8.8段落很好地说明了CCS的理念，而且可应用于附件中的其余文本，也值得完整引用：

“8.8 应明确定义无菌工艺流程。无菌工艺流程相关的风险以及任何相关要求应经过确定、评估和相应控制。现场的CCS应明确定义这些控制措施、监测要求及其有效性审核的合格标准。应说明并执行控制这些风险的方法和程序。应正式记录接受的剩余风险。”

第8.9节进一步提出了关于本节全文的有用建议。其中表明，风险审核并不止于无菌过滤，也适用于无菌环境准备期间、所有加工阶段以及产品密封于最终容器之前。

8.82节建议在进行最终过滤除菌时使用双重过滤。CCS无疑应包含有关优先于其他除菌方式使用过滤方式以及在何处使用1或2个在线过滤器的决策。

在本节与连续生产相关的内容（从8.96开始）中再次提到了过滤器和CCS。在使用过滤器时连续填充（用于产品或公用事业，如燃气）涉及的风险等级不同于分批生产。因此，应在CCS中记录连续填充和特定的相关风险（包括与过滤相关的风险）。读者应参考8.84节第i.点至iv.点的内容，获取应考虑哪些因素的有用建议。

当第8节的小节中考虑吹填密封（BFS）时，该内容表明应（以风险评估的形式）考虑BFS工艺流程对特定产品的风险。这一点在8.107节中得到进一步强化，以使聚合物存储、取样和分配系统的设计、控制和维护以及挤出系统为成型容器提供相应无菌保证的能力经过污染源风险评估。这是监测充填机本身以外的要求。

第8节此后的内容是低压冻干法（冻干）部分。该节再一次要求将此工艺流程相关的所有风险记录到现场CCS中，并强调微生物和微粒污染预防是该工艺流程的重要注意事项。8.112节还要求充分考虑分批除菌工艺流程中的风险并记录到现场CCS中。

下一小节讨论了封闭式系统和单次使用系统（DSUS），与传统的开放式生产相比，其外部污染风险更低。这些系统通过严谨的设计或技术本身的非预期结果来缓解与开放式充填相关的已知风险。这些风险（包括与单次使用系统相关的一些特定风险）及其缓解需添加至现场CCS中。8.19节包括封闭式系统的主要弱点、无菌连接相关风险。8.122节适用于单次使用系统，作为CCS的一部分，就该技术的特定风险及其应如何进行评估提出了建议。

第9节“概述”小节下的可行和不可行环境及工艺流程监测在9.1中指出，CCS旨在预防或最小化微生物和微粒污染风险。此部分重述了文件前文，但有利于强调现场CCS的目的。

环境监测应成为监测系统的主要部分，以表明对CCS中确定的风险的当前控制水平。应使用更为强大的趋势工具（而非个别结果本身）定期审查使用中的风险评估，以确定是否需要对其进行重新评估（第9.4段）。

这一小节还包括为支持进行中的风险评估并为其提供证据而进行的一些实际工作和分析（不包括EM取样）。附件要求您在完成定义风险和控制等级的初始工作后，进一步利用该数据。本段敦促您不要将EM仅视为分批监测工艺流程的一部分，而是考虑其对于确定其他洁净室控制措施（如洁净室消毒）有效性的用处。遗憾的是，在已确立的现场中，洁净室消毒过程常常很少得到仔细审查和审核，通常只有现场的EM结果被用于说明该过程的有效性。然而，不合适的消毒剂选择或表面消毒不良可能导致污染程度增加。

“概述”章节中的表6包含空气中非活性颗粒颗粒的限值。包括普遍接受的0.5μm/m3限值和更具争议的5.0 μm/m3限值。

此表备注2给出了有关为什么仍需记录5.0μm/m3颗粒数并进行趋势分析的科学解释，同样参考了现场CCS。简单来说，对这些较大颗粒进行监测和趋势分析的概念即发现该区域内的负趋势证据。比如，一个磨损的设备开始掉落更多非活性颗粒。这些颗粒消失在0.5等级的更高背景噪音中，但颗粒尺寸越大可能越容易检测到。无论您对5微米问题的看法如何，它都会保留，至少在本版本中如此。

第9.20段涵盖现场应如何评估无法进行特定预计EM取样的风险。

（“由于相关工艺流程而出现的污染物可能损坏颗粒计数器或带来危害，如活体有机物、粉末状产品和辐射危害”）。

由于不进行监测可能是危险的，这很明显是一个风险并需要得到缓解。

第9.24段涉及关键区域内的取样表现。简单来说，这些取样方法不应对制造工艺流程本身产生不利影响。这些方法应该经过评估并记录在CCS中。该段落表明不进行取样比取样风险更低。非常明确地说，我个人认为环境监测在得到正确使用时是一个非常强大的工具，但在某些情况下，其风险超过价值。

继续环境监测和风险主题，第9.33段要求人员监测以科学原理为基础。对此，我会阅读“基于风险的方法”而非“通用方法”。

例如，在每次关键干预后进行监测的工艺流程可能比只在出口进行一次检测的工艺流程更具价值，无论干预次数多少。同样地，这两种情况的监测频率均应在CCS中予以说明。

第9节中与现场CCS相关的最后一个部分是第9.37段第xii部分。此处有一项要求，即通过类似无菌工艺流程模拟的操作来监测连续填充开始和结束时的活动（通常不同于常规活动且可能更具风险）。

结论

经过审慎制定并执行的污染控制策略应帮助现场降低产品质量缺陷带来的风险。就这篇评论来看，除了策略文件本身的记录以外，该工艺流程似乎没有任何相关的新活动。从根本上说，经过审慎制定的CCS将向监管机构监察员或审计员表明，现场了解其产品特定风险以及如何缓解这些风险。

现场表明其对潜在问题的这种了解程度的能力有利于表明其是有能力实现GMP合规性的实体。