简介

我们有必要花点时间回顾一下期待已久的EudraLex第4卷 - 良好生产规范（GMP）指南附件1更新的历程。

1989年，“EudraLex欧盟医药产品管理规定”指南第一版发布，其中第4卷为“欧盟人用和兽用医药产品良好生产规范指南”，并且包含了一个有关无菌医药产品生产的附件。

第二版于1992年发布，此后还对该指南进行了进一步更新和调整。附件1在2000年代也进行了修订，但是自2008年（10多年前）的最近一版修订以来，该附件一直没有进行过全面的审查， 因此，早就应该进行全面改写。



附件1在欧盟以外的相关性

正如“欧盟人用和兽用医药产品良好生产规范指南 - 前言”中所述：“欧盟的制药行业在医药产品的开发、制造和控制方面保持着高水平的质量管理标准……无论产品是在欧盟范围之内还是之外销售，欧盟所有药品制造商都必须取得生产授权。”

因此，欧盟范围内的药品制造商或者向欧盟供应产品的制造商都必须符合欧盟GMP。

EudraLex第4卷附件1对于欧盟成员国以及PIC/S的参与机构都是通用的。截至2018年6月，已有48个国家/地区作为成员国加入PIC/S。

因此，EudraLex第4卷附件1的更新或修订对全球采用的GMP标准都会产生影响，具有重大而深远的意义。



附件草案的演变过程

欧盟委员会在2015年1月发布了一份“概念性文件”，并在其中表示即将发布2008年版附件1的修订和更新草案。此后又先后发布了几条通知，指出将在适当的时候进行修改。

2017年12月20日，欧盟委员会发布了附件1的修订草案。发布之后，从2017年12月20日至2018年3月20日为公开征求意见期。

修订草案试图反映自附件上一次更新以来过去10年中无菌制造技术方面的诸多进步，尤其是RABS、隔离器和一次性使用技术。因此，草案针对这些领域进行了一些重大更改，同时还更新了有关操作员培训与资格认定、洁净室表面消毒剂的技术指标要求及其使用期限、工艺水系统、工厂其他公用设施以及封闭式生产系统的指南。新草案认可了ICH Q9（质量风险管理）和ICH Q10（药品质量体系）并与之保持一致，而且在整个文件中多次提及QRM，暗示鼓励采用质量风险管理（QRM）原则。



附件1更新对清洁和消毒的影响

在附件草案涉及的众多更改中，本文将着重分析草案对清洁和消毒要求的影响，以及最新版本（附件1 2020年2月v.12版）在这方面是否对指南进行了重大更改 。

的确，在征求意见期之后，最新草案的内容可能还会再次修改。但是，指南的发展方向已经相当明确。草案初稿鼓励对污染控制以及为尽量降低污染风险而采取的措施（包括清洁和消毒）进行全面考虑，而在v.12版中则对此进行了修订，要求应通过文档化的污染控制策略（CCS）将它们作为“一个整体”来加以考虑。

对于无菌生产商而言，审慎的做法是将草案中的拟议变更与自身的程序和做法进行比较，以确定是否需要对自己的CCS进行调整以保持合规性。



清洁与消毒以及对消毒剂残留的关注

附件1 2020年2月第12版

“4.36 洁净室的消毒尤为重要。应按照书面程序对其进行彻底清洁和消毒。为了使消毒有效，应预先进行清洁，以去除表面污染……清洁程序应有效去除消毒剂残留。”

“5.4 [设备]清洁过程应经过验证，以：

i. 清除可能对所用消毒剂的效力产生不利影响的所有残留或杂物。

ii. 在此过程中以及消毒之前，应尽量减少产品的化学、微生物和微粒污染。一段时间以来，业界已经接受将术语“清洁”和“消毒”视为两个不同的术语，因此在洁净室环境下将它们视为两个截然不同的过程往往很有帮助。

附件1之前所称的“卫生”在2017年发布的附件草案中就已更名为“消毒”并加以扩展，表明这个领域受到了更多关注。现在则明确提出了这两个过程的分离。

清洁过程的目的是清除表面的物理污垢、污物或消毒剂残留，这些都可能对洁净室区域或其中生产的产品构成物理、化学或微粒污染风险。表面存在的污垢、污物或残留消毒剂还可能形成物理屏障，阻碍施用的任何消毒剂接触表面或存在的任何微生物，从而可能影响消毒剂的功效。

污垢或污物的粗水平清洁通常使用适当的真空吸尘器（带HEPA过滤器）进行，或者使用适当质量的水或设计用于润湿和/或乳化污物以帮助其分散和去除的洁净室专用清洁剂进行湿擦或湿拖。

相比之下，消毒是指施用具有已知抑菌活性或作用的化学药品并保持一定接触时间，以将存在的任何生物负载减少到可接受的水平。

一段时间以来，业界一直在关注使用以后残留在表面的消毒剂，而制药公司由于洁净室环境存在可见的残留消毒剂而收到观察报告和法规引用的例子也不胜枚举。

过去，可见残留物的存在往往被视为清洁和消毒过程未得到完全控制的标志，因为工作本身在表面留下了“污染物”。附件草案现在更进一步，提出了残留物本身可能产生某些隐性影响的问题。

消毒剂的轮换和使用

附件1 2020年2月第12版

“4.36 洁净室的消毒尤为重要。应按照书面程序对其进行彻底清洁和消毒…… 应当使用一种以上的消毒剂，以确保不同消毒剂具有不同的作用方式，并且其组合使用对所有细菌和真菌均有效。消毒应包括定期使用杀孢子剂。应定期进行监测，以评估消毒程序的有效性，并检测微生物菌群类型的变化（例如对目前使用的消毒方式具有抗性的生物）。”

"4.38 用于A级区和B级区域的消毒剂和清洁剂在使用前应该是无菌的（C级和D级区域使用的消毒剂也可能要求是无菌的）。如果消毒剂和清洁剂是由无菌产品制造商配制的，则应对其进行微生物污染监测。稀释液应使用预先清洗过的容器进行保存，并且只能保存至规定的时间。如果消毒剂和清洁剂是以‘现成’产品的形式供应的，则在成功完成适当的供应商资格认证的前提下，可以接受分析证书或合格证书的结果。”



消毒剂通常分为广谱消毒剂或杀孢子剂（通常为更具侵袭性、能够穿透并杀灭细菌内生孢子的氧化性化学物质）。

尽管仍然要求“按照书面程序”轮换使用广谱消毒剂与杀孢子剂（即不只是被动地使用杀孢子剂），但2020年2月发布的附件草案v.12版略有变化。草案现在似乎暗示，除了定期使用杀孢子剂之外，还应使用两种具有不同作用方式的（可能是广谱的）消毒剂，但是这一点尚待澄清。

尽管有时会存在这种做法，但轮换使用两种作用于相似生物体的广谱消毒剂的价值可能有限。轮换使用两种广谱消毒剂还会增加SOP和程序的复杂性，加大现场材料的验证和控制负担。

也许令人失望的是，附件草案v.12继续提到了生物对消毒机制的“抗性”问题。多年来，在某个场所发生获得性抗性而非先天性抗性的概念一直是个有争议的观点，尽管几乎没有证据表明会出现这种现象。

要求消毒剂必须能有效杀灭所遇到的典型菌群以及应当对所用消毒剂的功效以及所遇到生物的类型持续进行审查的观点是合理的。这就是定期使用杀孢子剂的目的所在——确保轮换使用的消毒剂具有完整的作用范围，包括针对细菌内生孢子的作用。

用于A级区和B级区域（在2008年版附件1和2017年草案中称为A级和B级区域）的消毒剂和清洁剂在使用前必须保持无菌状态以及对溶液进行微生物污染监测的要求保持不变。

值得关注的是，附件1草案v.12版强调，C级和D级区域使用的消毒剂也可能要求是无菌的。这再次表明必须应用QRM原则。如果消毒剂中存在的污染物可能对生产区域和/或在该区域内生产的产品产生不利影响，则不应排除在较低级别的区域使用无菌产品的可能性。

内部使用浓缩液制备消毒剂

附件1 2020年2月第12版

“4.38 …如果消毒剂和清洁剂是由无菌产品制造商配制的，则应对其进行微生物污染监测。稀释液应使用预先清洗过的容器进行保存，并且只能保存至规定的时间。如果消毒剂和清洁剂是以‘现成’产品的形式供应的，则在成功完成适当的供应商资格认证的前提下，可以接受分析证书或合格证书的结果。”

浓缩型消毒剂的使用由来已久，并且被广泛视为大量制备消毒剂以供使用的经济实用的方法。但是，2017年发布的附件1草案明确指出，围绕过滤过程需要考虑更多因素，包括尽量减少无菌操作（包括非内建无菌连接）的数量、过滤工艺条件、过滤器完整性测试、使用前后的验证、过滤器使用压力、细菌滞留以及过滤器管理，所有这些都会影响消毒剂制备并通过过滤器输送到无菌区域。

最初，2017年版的附件1草案要求每次将系统用于制造以及制造过程时都必须采集“最不利位点”的水样。这一点在v.12草案中已显著淡化。

尽管最新草案对水的检测要求有所降低，但最终用户仍应考虑使用浓缩液制备消毒剂的“总体成本”，因为对其制备和过滤的审查越来越严格。另外还应考虑该过程所需的更多培训、文档和监测。

消毒剂功效和使用期限的验证

附件1 2020年2月第12版

 “4.37 消毒过程应经过验证。验证研究应证明消毒剂在其特定使用方式下的适用性和有效性，并应支持所制备溶液的使用期限。”

“4.38 稀释液应使用预先清洗过的容器进行保存，并且只能保存至规定的时间。如果消毒剂和清洁剂是以‘现成’产品的形式供应的，则在成功完成适当的供应商资格认证的前提下，可以接受分析证书或合格证书的结果。”

附件明确指出，应验证消毒剂的有效性（功效），并且验证过程应代表其特定使用方式。这强调了消毒剂的最终用户应仔细考虑用于验证消毒剂的接触时间、表面材料和方法。

附件还要求通过验证证明消毒剂溶液的“使用期限”或保留时间。这可能需要通过验证研究确定浓缩液或由浓缩液制备的稀释液在打开后保持有效、稳定和不被污染的时间长度。对于使用浓缩液制备清洁剂或消毒剂产品而不是使用“现成”或即用型产品的用户来说，这可能会进一步增加负担。同时，附件草案也承认，由核准供应商提供的分析或合格证书可能就足够了，无需进行验证。

结论：

就将清洁和消毒作为污染控制策略（CCS）的组成部分这一原则而言，2020年2月发布的附件1草案12修订版在很大程度上保持了2017年草案的“发展方向”。

2017年草案和最新版本（v.12）中的一些重要关注点包括：

• 附件提出了残留物可能产生某些隐性影响的问题。


• 暗示除了定期使用杀孢子剂外，还必须/应该使用两种具有不同作用方式的广谱消毒剂。


• 用于A级区和B级区域的消毒剂和清洁剂在使用前必须保持无菌状态的要求保持不变。


• 根据QRM，在C级和D级洁净室中也可能使用无菌消毒剂。


• 消毒剂功效验证应代表消毒剂的特定使用方式。


• 如果消毒剂为内部制备，则还应通过验证来证明其“使用期限”或保留时间。

附件的最终版本必定仍会存在一些可能需要解读的内容，当然也永远无法成为所有读者的完美指南。草案目前正在进一步征求公众意见，而一些相关的行业团体和组织也准备向附件起草人提出更多意见以及澄清和修改建议。

希望这一重点针对部分团体和组织的较短的意见征求期能够在2020年带来附件1的最终版本。